Bei der Totalsynthese von (+)-Haplophytin der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. H. Tokuyama der Tohoku Universität[1] in Japan handelt es sich um die dritte Totalsynthese des Naturstoffes[2] [3], welche in der Zeitschrift Angewandte Chemie veröffentlicht wurde.[4]

Das Alkaloid Haplophytin 1 kann aus der Cockroach Plant zusammen mit Cimiciduphytin 3 und (-)-Cimiciphytin 4 isoliiert werden. Die getrockneten Blätter der Pflanze werden als Insektizid eingesetzt. Vergleicht man Haplophytin und Cimiciphytin, scheint es möglich durch eine späte oxidative Umlagerung Haplophytin 1 aus einem Vorläufer 2 zu synthetisieren. In den bisherigen Totalsynthesen wurde diese Umlagerung in einem früheren Schritt eingeführt, was die Syntheseroute linearer gestaltete.

Bioinspirierte Totalsynthese
Um zu 2 zu gelangen wird bei 5 gestartet, welches mit NIS zu 6 umgesetzt wird. Parallel wird Fragment 8 durch eine Luche Reduktion und anschließender Allylschützung aus 7 gewonnen. Die beiden Startfragmente 5 und 7 sind beide literaturbekannt. Die Verknüpfung der Fragmente 6 und 8 wird durch eine Siber-bis(trifluoromethanesulfonyl)imide katalysierte Friedels-Craft Alkylierung in 57% Ausbeute realisiert. Dabei entsteht ein cis (9)/trans (nicht gezeigt) Gemisch von 2.4:1. Andere Silbersalze wie Silbertriflat geben schlechtere Ausbeuten bzw. nur Spuren des Produkts (bei zB. Silbertetrafluoroborat).

Kupplung der beiden Hauptfragmente

Nach der Kupplung zu 9 wird der Ester auf der linken Seite selektiv mit Me3SnOH geöffnet und mit Oxalylchloride ins Säurechlorid und danach direkt zum Amid 10 umgesetzt. Durch eine ungewöhnliche Allylentschützung wird das freie Amin erzeugt, welches darauf direkt mit Boc-Anhydrid zu 2 umgeschützt wird.

Für die folgende Schlüsselreaktion konnte in einem Testsystem optimierte Bedingungen gefunden werden. Dabei ist die Wahl des Thiols von entscheidender Bedeutung. Mit diesen optimierten Bedingungen konnte 11 in 70% Ausbeute gewonnen werden.

Oxidative Umlagerung

Die Forscherinnen gehen bei dieser oxidativen Umlagerung von einem Mechanismus aus, bei dem zuerst ein Radikal 12 durch Abspaltung der Ns-Gruppe von 2 erzeugt wird. Dieses wird von Luftsauerstoff zum Peroxyd abgefangen, reduziert und bei anschließender Umlagerung zu 11 umgesetzt.

Mechanismus oxidative Umlagerung

In den abschließenden Schritten wird Boc thermisch (240°C) abgespalten und die freien Amine unter reduktive Bedingungen zu 16 methyliert. Abschließend wird durch Natronlauge verseift und gleichzeitig die Tosylschutzgruppe entfernt. Nach anschließender oxidativen Lactonbildung wird (+)-Haplophytin 1 in 91% Ausbeute erhalten.

Letzte Stufen

Schlußendlich konnte damit 1 in 12 Stufen vom literaturbekannten 7 synthetisiert werden. Die Autorinnen heben dabei die konvergente Route hervor, die durch die postulierte Biosynthese inspiriert wurde.


  1. http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seizou/index-e.html ↩︎

  2. Tokuyama et al. Angewandte Chemie 2009, 41, 7736-7739. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.200902192/full ↩︎

  3. Nicolaou et al. Angewandte Chemie International Edition, 2009, 41, 7616-7620. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.200902192/full ↩︎

  4. Tokuyama et al. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55, 15157-15161. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201609285/full ↩︎